「先進医療」で少女が死亡、病院は厚労省に報告せず

　より有効な病気の治療法を開発するために人の体を使って行う臨床研究は被験者の保護とデータの信頼性確保が欠かせないが、日本では近年明らかになったディオバン事件にみられるように、臨床研究をめぐる不祥事が絶えない。この連載の第２部では、患者の人権軽視が問題になった具体的な事例を検証する。その第３弾として取り上げるのは、金沢大学病院で行われた臨床試験が厚生労働省の「臨床研究に関する倫理指針」に違反していた問題である。この臨床試験は、抗がん剤の効果を増強させるためのカフェインを併用した化学療法を、骨軟部腫瘍の患者に試すもので、薬事法上未承認だったり、適応が限られていたりする医薬品や医療機器の使用に伴う診察、検査、入院、併用薬剤などの費用を公的医療保険で賄うことを認める「先進医療」の対象になっていた。「同意なき臨床試験訴訟」の終結から８年後、ずさんな臨床試験によって再び問題を起こした金沢大学病院の責任を問う声は強く、厚生労働省はカフェイン併用化学療法を先進医療から削除した。この問題は、臨床試験の管理に対する金沢大学の意識の低さだけでなく、薬や医療機器の製造販売承認を得るために行う臨床試験（治験）だけを法的に管理し、それ以外の臨床試験に対しては強制力のない行政指針で対応してきた厚生労働省の政策の矛盾をも露呈させた。第７回となる本稿では、カフェイン併用化学療法で発生した死亡事例とそれを金沢大学病院が厚生労働省に報告しなかった問題を取り上げる。

　これまでこの連載ではカフェイン併用化学療法の研究グループによる「臨床研究に関する倫理指針」違反と先進医療制度からの逸脱の経過をたどってきた。すでに述べたように、金沢大学病院では同療法を受けた患者の一人が抗がん剤アドリアマイシンの副作用の心筋症で２０１０年３月に死亡した。この患者はカフェイン併用化学療法の臨床試験の症例登録基準を満たしておらず、金沢大学病院の整形外科の医師たちは先進医療制度を利用してこの患者に「治療」としてカフェイン併用化学療法を行っていた。金沢大学のカフェイン併用化学療法に関する調査委員会（以下、カフェイン併用化学療法調査委員会）はこの患者死亡について、先進医療制度で義務付けられている厚生労働大臣への届け出を行うべきだった、と結論づけた。

　先進医療制度の枠内で、未承認・適応外の医薬品や医療機器を保険診療と併用して使用することを例外的に認める高度医療評価制度（現在の先進医療Ｂ）が２００８年４月から施行され、カフェイン併用化学療法はその制度の対象となった。高度医療評価制度の実施にあたり、厚生労働省保険局医療課長が同年３月３１日付で出した通知「厚生労働大臣の定める先進医療及び施設基準の制定等に伴う実施上の留意事項及び先進医療に係る届出等の取扱いついて」では、先進医療について安全性の問題が生じた場合には直ちに地方厚生局と厚生労働大臣に報告することを求めていた。その中で、「死に至る又はそのおそれのある症例については、発生より７日以内に届け出ること」とされた。

　この死亡事例を厚生労働省に届けなかった理由は、金沢大学が筆者の取材要請に応じないため、いまのところ不明である。この患者死亡をめぐっては、遺族が整形外科の土屋弘行教授を業務上過失致死容疑で刑事告訴したほか、金沢大学の研究者から通報された情報を大学側に伝えた厚生労働省の担当者が行政処分を受けたり、通報内容を漏らされた研究者が国などに損害賠償を求める訴訟を起こしたりするなど、さまざまな動きがあった。死亡事例をめぐる一連の出来事を詳しく振り返ってみたい。

　金沢大学病院でカフェイン併用化学療法を受け、２０１０年３月に亡くなったのは、当時１６歳の女性患者だった。女性の死から約２年後に遺族が土屋教授ら３人の医師を業務上過失致死の疑いで石川県警に告訴した。筆者は遺族の了解の下、遺族の代理人を務めた石川寛俊弁護士から告訴状（２０１２年７月３０日付）と添付資料の提供を受けた。

　告訴状によると、女性が死亡するまでの診療経過は次の通りである。

　女性は２００９年７月２８日、京都大学医学部附属病院で骨肉腫と診断され、その治療のため同年８月５日～７日と８月３１日～９月２日に抗がん剤のシスプラチンとアドリアマイシンの投与を受けた。その後、女性は９月２５日に金沢大学病院に転院し、１０月６日から翌２０１０年１月６日の間、シスプラチン、アドリアマイシンにカフェインを併用する治療を計５クール受けた。

　女性は２０１０年１月２２日に受けた心臓核医学検査で、左心機能の低下が判明した。ＥＦ（心臓が血液を送り出す機能を示す駆出率）が３８％と、中等から高度に低下しており、その原因としてアドリアマイシン心筋症が考えられた。告訴状に添付された心臓核医学検査の報告書には「３コース後に比べ明らかに左心機能低下し、ＥＦは中等から高度低下」「アドリアマイシン心筋症でしょうか」と記されていた。

　その検査から１週間後の１月２９日、女性は骨肉腫の広範囲切除及び人工関節設置術を受けた。その５日後の２月３日、土屋医師らは女性に対し２月１８日と１９日にアドリアマイシンを投与することを決定し、処方箋が作成された。投与前日の２月１７日午後８時ころ、女性は看護師に心臓の痛みを訴えたが、看護師は医師に伝えず、何らの処置もなされなかった。２月１８日にはシスプラチンに続いてアドリアマイシンが投与され、カフェインも併用された。翌１９日朝、女性は尿の量が少なく、看護師に対して何度も心臓の異常を訴えた。収縮期の血圧も７５ｍｍＨｇと低い値を示した。ところが、看護師の報告を受けた女性の担当研修医はふだんから女性の血圧が低いことを理由に、アドリアマイシンの投与を中止したり、中止を土屋医師らに提案したりすることなく、同日午後３時３０分からアドリアマイシンの投与を開始した。午後６時ころ、女性の異変に気づいた看護師の報告を受けた研修医らは女性のレントゲン撮影などを行った後の午後６時３０分ころにアドリアマイシンの投与を中止した。その後の検査によって、女性はアドリアマイシンの副作用である心筋症と判明した。２月１９日夜のＥＦは約３０パーセントで、１月２２日の検査時より低下していた。女性は３月２日、「薬剤性心筋症」を原因とする急性心不全で死亡した。

　告訴状は、アドリアマイシンの添付文書に「重大な副作用」として「心筋障害……が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には中止する。」と記載されていることや、同じく「心機能異常またはその既往歴のある患者」は「禁忌」とされていることを理由に次のように指摘した。すなわち、２０１０年１月２２日の心臓核医学検査でＥＦが３８パーセントであり、その原因としてアドリアマイシン心筋症の可能性が高いことが判明した後は添付文書の記載に従って、アドリアマイシンの投与を決定したり、処方箋を作成したりしてはならなかった――。

　そして告訴状は、土屋医師らのアドリアマイシンの使用方法は人の生命を預かる医師の行為として到底許されるものではなく、自ら犯した過ちの責任をとるのが社会的使命にふさわしいとしたうえで、医師の養成、研究治療を行う使命を帯びた大学病院において初歩的な医療事故を繰り返さないための早急な捜査を要請した。

　告訴状には、土屋医師らが女性の死亡から約５カ月後に遺族の質問に答えた手紙が添付された。その手紙には、①アドリアマイシン心筋症は、数回にわたって行われる化学療法全体で使用する総投与量によって起こりやすさが変わってくることが論文で報告されており、いずれの論文も５５０ｍｇを超えるとアドリアマイシン心筋症の発生率が４倍以上に高まるというものである、②金沢大学での６回の化学療法で使用するアドリアマイシンは京都大学での２回の化学療法ですでに使用されていた量とあわせて総量が５０８ｍｇとなる計算だった、③ＥＦ３０％以下でアドリアマイシンの投与を中止し、３０～５０％では慎重投与との研究報告を金沢大学では基準にしていた、④今まで多くの骨肉腫治療で今回のような重篤な心筋症が起こった経験はなく、今回の結果は予測できなかったことから、がん細胞を死滅させることを最優先に考えていた、⑤心機能検査の数値上、ＥＦ３０％以下の中止領域に入っていない以上、化学療法を途中でやめるということは考え難かった、⑥検査結果および治療について専門的経験と知識に基づいて判断していたため、検査結果がでた当時お伝えすることは考えていなかった――などと記されていた。

　ちなみに、２０１０年３月に出版された『心不全――循環生理からみた診断と治療』（著者・友田春夫東海大学名誉教授、医学書院）では、左室駆出率について「一般に、３５％未満で高度収縮障害、３５～５０％中等度収縮抑制、５０％を超える場合は正常収縮機能とされる」と書かれている。

　遺族による告訴を受けた石川県警は２０１４年１月に土屋医師ら３人の医師を業務上過失致死容疑で金沢地検に書類送検し、その事実はそれから約４カ月後に新聞報道される。新聞報道を通じて女性の死亡が明るみに出るそもそものきっかけは、女性の遺族の代理人を務めた石川寛俊弁護士が金沢大学の小川和宏准教授にアドリアマイシンに関する情報提供を求めたことだった。詳しくは後述するが、小川氏が新聞社に情報を提供し、それが端緒となって報道に至ったことを、小川氏自身が起こした訴訟の中で明らかにした。石川弁護士はかつて、アドリアマイシンの誤投与と患者死亡との因果関係などが争点になった別の訴訟で患者の遺族の代理人を担当したことがあった。土屋医師らに対する刑事告訴にあたり、小川准教授に女性の診療記録などを送って、文献収集などへの協力を要請したのである。

　カフェイン併用化学療法を受けた患者が死亡した事実を厚生労働省に通報した金沢大学の研究者が通報の事実を大学側に漏らされて損害を被ったとして、国などを相手取り損害賠償を求める訴訟を起こしたことはすでに紹介したが、この研究者というのが、石川弁護士が協力を要請した小川氏だった。小川氏は京都大学薬学部と東北大学医学部を卒業した研究者で、現在、金沢大学大学院医薬保健学総合研究科・医薬保健学域医学類分子情報薬理学分野の准教授を務めている。

　小川氏は女性の遺族が刑事告訴をした翌年の２０１３年１０月、厚生労働省に「カフェイン併用化学療法による患者死亡」を通報したが、それはいかなる目的だったのだろうか。自身が起こした損害賠償請求訴訟の中で小川氏が詳しく語っているので、２０１７年２月３日に東京地裁で行われた、原告代理人弁護士による尋問の内容を記録した調書の一部を以下に引用する。筆者は小川氏が起こした訴訟の記録を訴訟終結後の２０１７年１０月から２０１８年２月にかけて東京地裁の民事記録閲覧室で閲覧した。また、情報公開法に基づいて法務省と東京法務局に行政文書の開示請求を行い、２０１９年８月に一部黒塗りで開示を受けた。

　なお、小川氏がこの訴訟を起こしたのは２０１４年９月１日で、厚生労働省先進医療技術審査部会がカフェイン併用化学療法の先進医療からの削除を決める１０日前のことだった。この訴訟で国とともに被告となったのは、大阪大学から厚生労働省に出向して医政局研究開発振興課の先進医療専門官を務めていた医師である。この医師は２０１４年６月３０日まで厚生労働省に勤務して大阪大学に戻ったが、同省を去る３日前、職務上知り得た秘密の漏洩を禁じた国家公務員法違反で戒告処分を受けた（元号表記の後の西暦は筆者が書き加えた。訴訟記録で被告の元先進医療専門官の名前は実名で記されているが、Ｎと表記する。以下、同様）。

　――これからあなたが平成２５年（２０１３年）１０月１日に厚生労働省医政局研究開発振興課の先進医療専門官であった被告Ｎさんに通報した内容を本件通報というふうに言わせていただいてお尋ねいたします。まず最初に、あなたが平成２５年（２０１３年）１０月１日に、本件通報をした経緯を簡単に説明していただけますか。

　小川氏　職務外で外部の弁護士さんから、金沢大の先進医療で死亡事案が発生して刑事告訴をしていると。その詳細な資料が私の自宅へ送られてきまして、それを見ると、とんでもないことをやっていると。告訴は業務上過失致死だったんですけど、むしろ故意も疑われるような悪質な事案だったので、しかも、なおかつ、それをまだ続けているということがはっきり分かりましたので、直ちに通報しなければならない、とめなければいけないと考えて通報しました。

　――あなたが本件通報される以前に、あなたのところに話を持ってこられた弁護士さんから、いろいろ資料とかの提示も受けているのですか。

　小川氏　ええ、資料は自宅のほうへかなり送ってもらいました。

　ここで小川氏の代理人は甲第１０号証（経過サマリ）と甲第１１号証（検査結果報告書）を示した。

　――これらもそれに関連するものでしょうか。

　小川氏　膨大にある中の２つを、ここにお示ししています。

　――これは、亡くなられた患者さんの医療データなんですか。

　小川氏　ええ、カルテ類ですね、診療録類です。

　――その写しをもらったということですね。

　小川氏　はい。

　――そういった説明や資料を受けられて、あなたは本件通報の対象となった患者さんの死亡事案については、どういうふうに受け止められましたか。

　小川氏　アドリアマイシンという既に致死性、死亡に至る確率が非常に高い心毒性を持ってる薬なんですけど、それの中止基準を超えたままどんどん投与をして、急変して亡くなられたと。しかもその方はいわゆる初期のがん、遠隔転移がない、しかも手術で取り切れた、ほぼ、放っておいても当面は少なくとも大丈夫だった方に、無茶な投与をして１１日で亡くなってしまったと、そういう事案でした。

　――この患者さんに対しては、カフェイン併用療法という療法も行われていたようなんですけど。

　小川氏　正確には、先進医療認定のカフェイン併用化学療法という療法です。

　――それとアドリアマイシンとの関係があったら、どういうふうになるのでしょうか。

　小川氏　アドリアマイシンとカフェイン、ほかにも少し別の抗がん剤も併用するんですけど、基本的にはアドリアマイシンとカフェインを併用して、抗がん剤の効果増強を狙うということなんですけれども、同時に心毒性も強くなりそうな組み合わせだったわけです。

　ここで小川氏の代理人は原告準備書面６を示した。

　――２枚目の表ですが、これは原告であるあなたが作成されたものですが、これはどういうような図になるわけでしょうか。

　小川氏　このグラフは、もともと国内のかなり前の文献、論文なんですけど、黒で書いてある部分、コピーしてある部分は、横軸がアドリアマイシンの累積投与量、何回かに分けて投与しているんですけれど、縦軸が心臓の機能で駆出率ＥＦって略されてるんですけど、要するに、ポンプ機能の代表的な指標です、心臓の。それで、大抵の患者さんは、黒の点で示してあるんですけど、右側へ投与を重ねていきますと、心臓の機能が落ちてくるのが普通で、これが分かってたわけです。なおかつ、これを５０％、左の数字で縦軸で５０％を切ってさらに投与したり、前回の検査値より１０％以上絶対値でドンと下がって、さらに投与すると非常に危険で死ぬ確率があるということで、通常その中止基準が用いられていました。ところが、この場合、赤で私が加筆したんですけど、左上の丸ペケのところから一気に右下の３８％まで、この心臓機能の指標が急落して、なおかつ、ここから、さらにアドリアマイシンとカフェインを投与して、投与中に急変したと。それで１１日後に亡くなってしまいました。

　――今の原告の説明を踏まえますと、あなたの認識としては、本件患者に対しては、投与すべきではない時期にアドリアマイシンが投与されて、それによって患者の死亡が発生したという形になるのでしょうか。

　小川氏　ええ、時期というか、基本的には、心機能異常で、もう既に投与してはいけないと明記されてるんですけど、それもかなりひどくなったところから、投与してはもうならないところから、投与すればもう死ぬ確率がかなりあるというところで、また投与して急変して死亡したと、そういうことです。

　――あなたがそういうふうな情報を知った当時、金沢大学の中においては、カフェイン併用療法は、まだ続けられていたのでしょうか。

　小川氏　ええ、続けられていました。

　――そういった事態を踏まえて、あなたはどういうふうにしようというふうに考えられましたか。

　小川氏　まず通報して、とめさせないといけないという、それはもちろん第二、第三の死亡を、もう起きてるかもしれないけど、さらに死亡者が出ることを防がなければいけない。それで通報先として、まず頭に浮かべたのは、厚生労働省、その理由としては２つ大きくありまして、１つ目は、国家公務員法で守秘義務があるということ、守られるということ、秘密が。もう一つは、当然、監督官庁、先進医療も含めて医療全般の監督官庁であると。この２つが大きな理由で、私自身が国立大学に就職するときに、国家公務員法の宣誓をして職員、教員になってますから、すぐに守秘義務は思い浮かべました。それで、迷わず厚生労働省に通報しました。

　小川氏の電話を受けたＮ先進医療専門官は翌日の２０１３年１０月２日、金沢大学の土屋弘行教授にメールを送り、小川氏が言う、カフェイン併用化学療法における死亡事例があったのかどうかを尋ねた。Ｎ専門官はこのメールの中に小川氏の名前を記し、「金沢大学　　医学系　准教授の小川様はどのような先生なのでしょうか？（なぜ、我々に問い合わせがあるのか背景をしりたいです。小川様が金沢大学の所属であれば、直接土屋先生にコンタクトをとればよいのではと思いました。）」と問い合わせた。通報者である小川氏の名前をメールに記載したことが後の厚生労働省の処分につながり、小川氏が損害賠償請求訴訟を起こす原因ともなる。

　このメールは、小川氏が起こした訴訟において被告側が証拠として提出した。メールの「件名」は「[先進医療]　カフェイン併用化学療法の件について」だった。

　この中でＮ先進医療専門官は、小川氏から伝えられた死亡事例の概要のほか、先進医療で有害事象が発生した場合の対応や、金沢大学からの死亡事例報告の有無と公開に関する小川氏からの質問内容とそれに対する自身の説明内容を記している。そのうえでＮ先進医療専門官は、金沢大学からの先進医療の総括報告書に記載されている、心停止後の蘇生術で回復した事例に触れながら、小川氏が言っているのはこの事例のことで、「彼は勘違いをしているのでしょうか？」と尋ねている。

　筆者の法人文書開示請求に対して金沢大学が開示した「先進医療に係る定期・総括報告書」（２０１３年８月２９日作成）には、「死亡、その他の重篤な有害事象」として次のような記載がある。これが、Ｎ先